757.全是套路

　　【明天中午】

　　癌症转移是指癌症从原发肿瘤的发源地扩散到身体中较远的地方的过程。肝脏是许多恶性肿瘤的常见转移部位，肝转移疾病的发病率是原发性肝癌的20倍。微环境，包括血管壁龛，被肿瘤利用，并被转移的肿瘤微环境同化。

　　血管生成被认为是肿瘤生长和发展的重要组成部分。这个关键点被称为“血管生成开关。然而，研究表明，各种肿瘤可以通过非血管生成过程生长和转移，这表明癌细胞可以迁移并利用宿主器官原有的血管来支持肿瘤的生长、存活和转移。我们和其他人已经发现了两种不同的肝转移组织病理学生长模式(HGP)的重要预后和治疗意义：促结缔组织增生性HGP(DHGP)，它通过血管生成而血管化，并且对含有化疗方案的抗血管生成药物(Bevacizumab(BEV))有反应；以及替换型HGP(RHGP)，它通过血管选择性获得血液供应，并且对BEV不敏感。这表明血管共选可能是抗血管生成治疗初始和获得性耐药的一种机制。需要对大量患者进行研究，以进一步验证HGP在耐药性中的作用，因为这将对这些患者的治疗产生重大影响。

　　血管选择性常见于高度血管化的组织，如脑、肺和肝。重要的是，肝脏是最容易发生选择性转移的器官，这种现象被称为器官嗜性。因此，我们首先讨论了肝脏微结构的独特特征，它是癌细胞生长的肥沃土壤，然后提出了一个目前用于研究血管共选的理论模型，然后描述了支持共选的不同微环境成分。

　　1.肝脏微结构的独特特征

　　肝脏负责新陈代谢、清除、生物合成和宿主防御。肝脏独特而多样的结构和细胞组成使它能够承担这些专门的功能。肝脏的基本组织单位是小叶，小叶是一个长2毫米、直径1毫米的六面棱柱组织。棱镜的每个角落都有由胆管和两条传入血管(肝动脉和门静脉)组成的门静脉三联体。在棱镜的中央，一个传出的引流系统，即肝“中央”静脉，收集肝脏的血液，通过下腔静脉到达体循。血液以向心的方向从传入和传出血管通过肝窦流向肝静脉。与身体其他部位的毛细血管不同，肝窦内有开窗内皮细胞(EC)，内皮细胞没有临时基底膜(BM)，与下面的肝细胞分离，使血浆有空间与肝细胞(Disse间隙)和肝星状细胞(肝脏的周细胞)相互作用。BM的这一独特功能允许分子注入位于肝细胞和肝窦之间的Disse空间。M.ENSOteMPLe.cOm

　　2.血管共选择的理论模型

　　对于肝转移的发生，通常描述为转移级联，从转移前生态位的形成，微血管侵入，血管外形成，然后是肿瘤细胞的血管化和生长开始。目前的理论认为，成功的转移会增殖、招募内皮细胞，并激活血管生成途径以生长新的血管。我们现在知道，这不是获得血管系统的唯一途径，还有其他选择。一个主要的途径是血管共选，通过检查这些过程的组织病理表型，我们观察到微环境非常不同(图1)。在这篇综述中，我们将重点介绍CRCLM中已经记载的两种主要的血管化类型：血管生成和共选择。

　　2.血管共选择的理论模型

　　我们的理论是，血管共选择在4个不同的阶段，这4个阶段是流动的，可以同时进行。

　　—第一个阶段，运动性，要求癌细胞能够移动，以便靠近肝细胞，从而占据肝细胞占据的空间，为血供选择血窦。与我们的同事一起，我们已经证明，如果我们降低癌细胞的运动性，那么使用血管生成的病变的比例就会增加，导致这种现象的确切机制还没有被阐明，但是有新的证据显示，我们在第一节回顾了这一点。

　　—第二阶段，移位，即癌细胞移位肝细胞并占据它们的空间，以便进入正弦血管。这种移位是如何发生的还不清楚，可能包括物理移位，创造促进肝细胞凋亡、坏死或自噬的环境。此外，肝细胞可能被癌细胞分泌的因子(即细胞外小泡)转化，这些因子可能会改变它们的分子行为。我们有证据表明，至少有一部分肝细胞通过上述一种或几种方法移位并结合到肿瘤的前缘。我们目前的工]显示，共选癌细胞不仅与肝细胞密切接触，而且相互缠绕。图3中的显微照片显示了一个肝细胞特异性抗原(HSA)染色的血管增生性CRCLM病变，显示病变边缘的肝细胞与癌细胞混杂在一起，实际上在病变的中心发现了一些。除了它们被取代的事实外，有趣的是，尽管这些细胞对HSA进行了决定性的染色，但它们并不一定具有正常肝细胞的所有特征，当然它们的极性已经被扰乱，这表明它们可能正在被改变/转化为其他类型的细胞。在促结缔组织增生环癌侧的血管生成(DHGP)病变中没有HSA染色，我们只在增生性(RHGP)病变中见过这种情况。至于凋亡和/或自噬在这种移位中起作用的可能性，到目前为止还没有提供支持或反对的证据。

　　—第三阶段，癌细胞与血管系统的相互作用和调节，一旦癌细胞占据了肝细胞的位置，它们就可以进入肝血管系统，大部分是肝窦，但也可能包括三联体的动脉和门静脉。在第三阶段，癌细胞相互作用并调节这种血管系统，一种情况是促进血管生成，另一种情况是抑制血管生成和促进血管选择。需要操控的血管成分包括细胞外基质、黏附通路、内皮血管生成和血管生成素-纽带通路以及星状细胞。这在第3节中有进一步的描述。

　　—第四阶段，血管共选微环境免疫成分的募集，我们观察到第四节所描述的血管共选微环境特有的免疫成分的募集。需要强调的是，肝转移瘤的血管性质是一个“流体”过程，这些肿瘤可以从血管生成过渡到共选，反之亦然。我们认为微环境成分(在此描述)的相互作用是不同阶段中，这一过程的关键驱动及促使因素。

　　Ø建立增生性CRCLM病变模型。显示血管生成和结直肠癌肝转移病变发展的示意图。在选择性病变中，由于Arp2/3的过度表达，癌细胞表现出比血管生成细胞更高的运动性。因此，癌细胞侵入肝板并取代肝细胞，而不破坏肿瘤-肝脏交界处的肝脏血管构筑，这有利于介入先前存在的正弦血管的选择性。伴随血管增选肿瘤发展的微环境变化示意图。

　　3.癌细胞在血管选择中的作用

　　1）肿瘤细胞运动性

　　由于血管共选需要癌细胞渗透到正常肝实质，诱导癌细胞运动是建立血管共选的第一阶段，这使得癌细胞能够侵入其邻近组织，并对已有的血管进行共选。

　　不同的分子，如Arp2/3，CXCR4，CXCL12，Oleg2-Wnt7a和THBS1参与支持癌细胞的移动和浸润，以支持血管选择性。

　　2）肿瘤细胞粘附性

　　在血管选择中，肿瘤向血管扩散伴随着癌细胞与血管基底膜或预先存在的血管内皮细胞的粘附。整合素分子包括α3整合素、α6整合素和β1整合素，促进癌细胞与血管的粘附。抑制上述整合素可能是破坏抗血管生成治疗耐药性的一种易操作的策略。L1CAM是一种细胞表面糖蛋白，在转移性肿瘤中高度表达。其他研究也证实了L1CAM参与了癌细胞与转移性肿瘤原有血管的粘附。也有报道称，L1CAM阻止肿瘤血管的成熟，其抑制结果是诱导血管正常化，这一过程被认为可以改善肿瘤对细胞毒药物的反应。因此，针对L1CAM信号的药理学策略可能会潜在地消除血管选择性。

　　3）增殖性癌细胞的上皮间质转化(EMT)

　　上皮向间充质转化(EMT)是上皮细胞获得间充质表型的过程，在胚胎发生、伤口愈合、纤维化和癌变中起着关键作用。以往的研究有力地表明了EMT过程与肿瘤血管选择之间的相关性。因此，需要进一步的研究来揭示EMT在肿瘤血管选择中作用的潜在分子机制。

　　4）癌细胞中的代谢重编程

　　癌细胞已经被很好地证明是代谢活跃的，他们依靠血管生成来保证持续的氧气和营养供应。代谢信号通路与血管生成信号事件密切相关。观察到癌细胞比正常细胞有更高的糖酵解，这导致了氧化磷酸化(OXPHOS)在癌症中普遍下调的假设。因此，可以想象血管生成开关与代谢开关是齐头并进的。

　　4.癌细胞产生的胞外小泡(EVS)

　　由于血管共选需要癌细胞和细胞外环境之间的相互作用，癌症来源的细胞外小泡(EVS)可以在特定的利基环境中促进肿瘤共选微环境。癌细胞来源的EVS在血管生成和血管增选中发挥着主协调器的作用，它们在血管共选发展的第三和第四阶段中起着至关重要的作用。因此，考虑到所有的观察结果，癌细胞利用各种机制来发展血管选择性(图4)。

　　5.细胞外基质(ECM)成分

　　肿瘤微环境包括除癌细胞外的许多不同类型的细胞。细胞外基质(ECM)是肿瘤微环境的重要组成部分。ECM形成了一个复杂的网络，主要包含水、蛋白质和蛋白多糖。它的作用是为细胞提供物理支架和结构支撑。通过与细胞表面受体和基质成分相互作用，细胞外基质为细胞粘附、增殖、生长提供表面，并充当信号分子的储存库。事实上，它能够结合和分泌生长因子和细胞因子，推动血管生成所涉及的形态发生、新陈代谢和细胞功能。因此，ECM网络包括一个复杂的微环境，该微环境本质上是高度动态的，并且可以进行持续的重塑。

　　6.肝转移瘤的血管化

　　“我们如何识别肿瘤血管共选择与血管生成驱动的肿瘤？”一些研究表明，非血管生成肿瘤具有独特的形态。

　　1）肝血管系统与分子生物学肝脏是一个高度血管化的器官，富含氧气和营养。到达肝脏的转移性癌细胞最初可以通过氧气和营养物质的扩散存活，最终它们必须血管化以增大体积。获得能够提供氧气和营养的血液供应对所有类型癌症的进展至关重要。肝血管构筑非常独特，以正弦血管网络为特征。癌细胞必须占据肝细胞占据的空间，才能利用肝窦供血。所有增生性肿瘤的一个有趣特征是它们保留了原有的组织结构，而血管生成肿瘤通常会破坏浸润器官原有的正常成分。因此，癌细胞和肝窦内皮细胞(LSEC)之间形成了一种“伙伴关系”。

　　2）血运是一个动态系统关于血管生成的机制已经做了大量的工作，包括内皮细胞的生长、刺激血管基底膜的降解以及与血管相关的周细胞的丢失，最近有大量的论文开始研究共同选择的机制。联合选择已经被研究，并与更糟糕的肿瘤进展相关，而且在肺、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、黑色素瘤脑转移的临床模型中，作为抗血管生成治疗(抗血管内皮生长因子(VEGF))初始和获得性耐药的机制，在临床上，在胶质母细胞瘤患者中也得到了我们在CRCLM患者中的支持。

　　7.免疫细胞在血管共选中的作用

　　值得注意的是，IL-8/CXCR1通路已被证明是胶质母细胞瘤中非血管生成血管拟态的启动子。在CRCLM病变中，Hand等人。观察到IL-10、IL-6和VEGF水平较高，而与健康肝脏相比，邻近肝脏中IL-10水平也升高。这些细胞因子在血管生成肿瘤和增生性肿瘤中是否存在差异表达尚未进行研究。越来越多的证据表明，肿瘤浸润性免疫细胞影响血管生成。一些研究表明，血管生成开关是由免疫细胞的促血管生成极化引起的免疫开关。因此，理解“免疫环境”，重点定义适应性或先天免疫反应，可能有助于定义血管生成肿瘤与增选肿瘤，正如我们的理论模型所描述的那样，在第四阶段的血管增选中起着关键作用。

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